Meta-análisis, prevención y control Artículo acreedor al Premio Nacional de Medicina, Edición 2002 Fecha de publicación: agosto de 2003 Eficacia de la flunarizina en la profilaxis de migraña: revisión meta-analítica de la literatura. La migraña es la entidad neurológica más frecuente del adulto joven. Se reconoce su importancia epidemiológica a partir de los primeros estudios desarrollados por Brewis y colaboradores en 1966.[1] Rasmussen y Stewart realizaron estudios comunitarios en los que se encontró una prevalencia anual de migraña dentro de la población general del 5 por ciento al 10 por ciento en hombres y del 15 por ciento al 17 por ciento en mujeres; [2],[3] con una relación hombre-mujer 1:2-3.[4] Algunos estudios posteriores estimaron una prevalencia aún mayor del 25 por ciento en mujeres y del 7,5 por ciento en hombres, sin asociarse con el estrato socioeconómico.[5] Así mismo, se reportó que los pacientes migrañosos presentaban con mayor frecuencia enfermedades, como asma y dolor músculo esquelético crónico.[6] Line y colaboradores encontraron que el 62 por ciento de los pacientes suelen sufrir menos de 8 episodios agudos por año, el 24 por ciento entre 8 y 14 episodios, y el 14 por ciento más de 14 eventos.3 En mujeres predomina la migraña con aura y en hombres ocurre lo contrario.1 Se ha intentado explicar la etiología de la migraña por múltiples mecanismos. Inicialmente, se estudió la hiperexcitabilidad neuronal. Sin embargo, en la actualidad se ha llegado a la conclusión de que este fenómeno es de origen multifactorial, involucrando a los canales de calcio, a neurotransmisores, como la serótina, y a la hipoxia durante las crisis.[7] Tres locis están implicados en el mecanismo efector de migraña relacionados a los defectos de los canales de calcio, uno en el cromosoma 19p13, otro en el 1q y otro aún no registrado. Aproximadamente, el 50 por ciento de las migrañas de carácter familiar se encuentran asociadas al cromosoma 19.[8] La profilaxis de migraña esta indicada cuando en los últimos tres meses ocurren más de dos ataques por mes, la duración excede las 48 horas, o las crisis son en extremo severas; puede usarse por periodos prolongados y tiene como objetivo principal reducir la frecuencia y, en segundo lugar, la duración e intensidad de las crisis.[9],[10] Algunos de los medicamentos empleados para profilaxis de migraña son los bloqueadores de los canales de calcio, que actúan en forma gradual con un efecto máximo que se evidencia después de varios meses de tratamiento. Entre ellos se encuentran la flunarizina (5 a 20 mg), el verapamilo (80 a 240 mg) y el nimodipino (30 a 120 mg).9,[11],[12] La flunarizina es un derivado de las piperazinas difluoradas que actúa como agente anti vasoconstrictor de larga duración. El primer estudio aleatorizado en el que se utilizó fue realizado por Louis, en 1981. Desde entonces, se han llevado a cabo estudios doble ciegos, controlados con placebo, la gran mayoría de ellos en Europa.[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20] Los criterios diagnósticos se han modificado desde las primeras clasificaciones diseñadas durante la década del sesenta. En la actualidad se utilizan los formulados en 1988 por la International Headache Society (IHS) y reformados en 1993.[21],[22] Es importante destacar que la mayoría de los estudios clínicos son previos a la década del 90 y, por tal motivo, se basan en la clasificación del Comité Ad Hoc.[23] El propósito de esta revisión es determinar la seguridad y eficacia de la flunarizina para reducir los números de crisis en el tratamiento profiláctico de migraña en adultos, a partir de la evidencia existente de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo. Se consideraron ensayos con diseño aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo, con grupos paralelos o cruzados (crossover) sobre prevención de migraña en adultos que reciban manejo profiláctico con flunarizina para evaluar la frecuencia de eventos agudos. En esta revisión se incluyeron pacientes adultos, hombres o mujeres, entre 18 y 65 años con diagnóstico de migraña, con o sin aura. Se permitió el uso de cualquier clasificación diagnóstica, sin intentar realizar una homologación de criterios.[24] Ninguno de los ensayos consideró pacientes con otros tipos de cefalea o cefalea mixta en los que fuera necesario diferenciar los eventos migrañosos de los no migrañosos. No fue posible para los revisores restringir la frecuencia de eventos agudos entre dos y seis por mes, como lo recomienda la Guía para Ensayos Clínicos en Migraña de la IHS;[25] debido a esto, se consideró una frecuencia mensual de una a ocho crisis para evaluar la eficacia de la flunarizina. Se consideraron para la revisión los estudios para la profilaxis de migraña en los que se comparara flunarizina administrada a cualquier dosis y la frecuencia por vía oral contra placebo. No se contemplaron aquellos estudios en los que el grupo control fuera de no intervención, otros medicamentos o terapias alternativas no farmacológicas. El uso de medicaciones concurrentes para el manejo de las crisis fue permitido. La frecuencia de las crisis agudas fue el desenlace principal considerado en la revisión, expresado en cuatro semanas para un periodo de tres a cuatro meses, sin importar la duración de los eventos. Para el análisis del tipo y la frecuencia de los eventos adversos se tuvo en cuenta los estudios incluidos, los excluidos y los reportes obtenidos a partir de estudios abiertos.[26], [27], [28], [29], [30], [31] Adicionalmente, se diseñó una estrategia basada en criterios similares para las bases de datos BIOSIS (1990-2002), LILACS, British Library (www.bl.uk), Dissertation Abstracts, y el buscador Alta Vista. El registro Clinical Trials (www.ClinicalTrials.com) fue revisado para detectar ensayos clínicos en curso. Se realizaron búsquedas adicionales en los listados de referencias de los artículos evaluados, en artículos de revisión y libros de texto relacionados con cefalea; además, se llevó a cabo una búsqueda manual en las revistas HEADACHE (desde 1970, hasta 2002), PAIN (desde 1990 hasta 2000), CEPHALALGIA (desde 1981, hasta 2002) y NEUROLOGY (desde 1970, hasta 2001), siguiendo la metodología recomendada por la Colaboración Cochrane. Se contactó a los autores de los artículos para obtener datos adicionales sobre los manuscritos publicados. Tabla 1. Estrategia e búsqueda en EMBASE 1 Exp controlled study/ (1381619) 2 (controlled adj stud$).tw. (19039) 3 (controlled adj trial$).tw. (23029) 4 clinical study/ or Major clinical study/ (792773) 5 ((clin$ adj stud$) or (clin$ adj trial$)).tw. (95185) 6 exp clinical trial/ (240299) 7 random$.af. (227458) 8 placebo$.af. (96335) 9 ((singl$ or doubl$) adj25 (blind$ or mask$)).af. (78814) 10 crossover procedure/ or Double blind procedure/ or single blind procedure/ (52960) 11 comparative study/ or drug comparison/ or controlled study/ or randomized controlled trial/ or clinical trial/ or multicenter study/ or phase 1 clinical trial/ or phase 2 clinical trial/ or phase 3 clinical trial/ or phase 4 clinical trial/ or postmarketing surveillance/ or evidence based medicine/ or meta analysis/ or outcomes research.mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name, device trade name] (1599212) 12 or/1-11 (2269352) 13 animal/ not (human/ and animal/) (12609) 14 12 not 13 (2268065) 15 (headache or cephal$ or migraine$).mp. (81541) 16 "headache and facial pain"/ or headache/ or migraine/ (43582) 17 or/15-16 (81578) 18 chemoprophylaxis/ or neuroprotection/ or prophylaxis/ (28607) 19 (prophylactic$ or prophylaxis).tw. (48870) 20 prevent$.mp. (368656) 21 chemoprevention/ (4660) 22 exp flunarizine/ (2903) 23 flunari$.tw. (1331) 24 (calcium or (channel adj25 blocker$)).tw. (145508) 25 or/18-21 (412251) 26 or/22-24 (147278) 27 14 and 17 and 25 and 26 (271) Tabla 2. Estrategia de búsqueda en MEDLINE 1 randomized controlled trial.pt. (162447) 2 randomized controlled trials.sh. (23668) 3 controlled clinical trial.pt. (61394) 4 random allocation.sh. (45032) 5 single blind method/ (6508) 6 double blind method/ (69016) 7 clinical trial.pt. (331606) 8 exp clinical trials/ (131113) 9 random$.ti,ab. (236298) 10 placebo$.ti,ab. (72469) 11 ((singl$ or doubl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab. (67938) 12 cross-over studies/ (10974) 13 crossover.ti,ab. (18786) 14 (clin$ adj25 trial$).ti,ab. (80782) 15 placebos.sh. (21435) 16 research design/ (30955) 17 comparative study/ (986992) 18 exp evaluation studies/ (416935) 19 follow up studies/ (251563) 20 prospective studies/ (145246) 21 (control$ or prospectiv$ or volunteer$).ti,ab. (1233752) 22 or/1-21 (2701135) 23 animal/ not (human/ and animal/) (2566659) 24 22 not 23 (2074291) 25 exp headache disorders/ (12028) 26 headache/ (12448) 27 (headache$ or migraine$ or cephalalgia$ or cephalgia$).ti,ab. (30065) 28 exp headache disorders/ (12028) 29 headache/dt (1334) 30 or/25-29 (36628) 31 exp flunarizine/ (948) 32 flunari$.ti,ab. (1204) 33 (calcium or (channel adj25 blocker$)).ti,ab. (171111) 34 chemoprevention/ (864) 35 (chemoprophylaxis or chemoprophylactic).ti,ab. (2862) 36 prevent$.ti,ab. (373487) 37 (prophyla$ adj25 (treatment$ or therapy)).tw. (21096) 38 (prophylactic$ or prophylaxis).ti,ab. (57935) 39 or/31-38 (576589) 40 39 and 30 and 24 (1622) Los títulos, los resúmenes y los estudios identificados en la búsqueda de literatura fueron evaluados de forma separada por dos grupos de revisores distribuidos en pares independientes (PC y LR) y (AC y EO). Las diferencias se discutieron al interior del par y los desacuerdos persistentes se resolvieron por discusión entre los cuatro revisores. La calidad de cada uno de los estudios fue evaluada utilizando la escala diseñada por Jadad et al,[32] como se describe a continuación. ¿Fue el estudio descrito como aleatorizado? (1= si; 0=no) ¿Fue el método de aleatorización bien descrito y adecuado? (0= no descrito ; 1= descrito y adecuado; -1 = descrito pero no adecuado) ¿Fue el estudio descrito como doble ciego? (1=si ; 0=no) ¿Fue el método de doble cegamiento bien descrito y adecuado? ( 0= no descrito ; 1= descrito y adecuado; -1 = descrito pero no adecuado) ¿Hubo una descripción de los marginados y excluidos para determinar si el numero de pacientes ingresados en cada grupo de tratamiento es suficiente para completar el estudio? (1=si ; 0=no) Cada uno de los estudios recibió una puntuación entre 0 y 5, en la que los puntajes mayores indican mejor calidad en la conducción del estudio y en el reporte final. Las variables más relevantes extraídas de los estudios fueron los datos de identificación del artículo, las características del tratamiento (tipo de intervención, la dosis y la duración), las demográficas, el número de participantes, las pérdidas, las medias y las desviaciones estándar para la frecuencia de las crisis; además, el tipo de escala empleada para el diagnóstico de migraña y los efectos adversos. Las diferencias se discutieron al interior del par y los desacuerdos persistentes se resolvieron por discusión entre los cuatro revisores, que no se encontraron cegados a la información obtenida como resultado de la revisión de los artículos seleccionados. Los datos concernientes a frecuencia de las crisis y los eventos adversos se obtuvieron directamente de los artículos. Se calculó la diferencia de medias entre los periodos de base (washout-washin periods) y la intervención y, posteriormente, entre los grupos de flunarizina y placebo, además de las desviaciones estándar para cada una de ellas. La comparación de los datos se llevó a cabo por medio del programa Comprehensive Meta AnálisisTM (Biostat, Inc ®). El meta-análisis se realizó empleando los modelos de efectos fijos y aleatorios para la diferencia de medias. Se consideraron nueve estudios relevantes con diseño aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo, con grupos paralelos o cruzados (crossover) sobre profilaxis de migraña con flunarizina en adultos. Los estudios variaron en tamaño muestral, de 15 (Louis P 1981) hasta 58 (Thomas M 1991) sujetos, mas no en algunas características como los criterios diagnósticos, el tipo de migraña y la proporción de género. Vale la pena mencionar que el estudio de Pini LA 1985, incluyó 14 pacientes por grupo, pero describió 29 en total en los materiales y métodos. En todos los estudios ingresaron pacientes con edades entre los 18 y 65 años, excepto uno (Al Deeb SM 1992) en el que participó un paciente de 13 años. La totalidad de los ensayos utilizaron una dosis de 10 mg de flunarizina al día; uno (Pini LA 1985) empleó flunarizina 20 mg las dos primeras semanas de tratamiento. Todos lo ensayos, excepto uno (Louis P 1981), mencionaron un periodo mínimo de un año de duración de la enfermedad. Ningún estudio hizo referencia a la edad de inicio de migraña Los ensayos permitieron la utilización de medicamentos para el control de los eventos agudos, lo que limita la apreciación de variables, como la intensidad, la duración y los índices derivados de éstas.25 La duración del tratamiento fue de tres meses. Uno de los estudios (Pini LA 1985) fue realizado por un periodo de cuatro meses sin afectar los resultados del análisis de sensibilidad como lo sugieren Diamond y Freitag,13 quienes reportaron una mayor eficacia de flunarizina con respecto al placebo después del cuarto mes de tratamiento. La obtención de los datos primarios del estudio de Diamond y Freitag no fue posible a pesar de intentar el contacto con los autores. Tabla 3. Estudios incluidos Estudio Métodos Participantes Intervenciones Medidas de desenlace Notas Louis P 1981 Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo paralelo de 12 semanas de duración, con un periodo de lavado de cuatro semanas 58 pacientes adultos, 29 con flunarizina y 29 con placebo. 29 hombres y 29 mujeres. Media de edad de 28 años y un rango de duración de la enfermedad de 3 a 20 años. No hubo pérdidas Los pacientes fueron asignados a recibir de forma aleatoria previa, flunarizina 10 mg. al día o placebo. Se consideró la frecuencia de las crisis antes y durante el tratamiento, su porcentaje de reducción en cada grupo y la apreciación global del paciente respecto al tratamiento. También se consideró la intensidad y la duración de las crisis. La mediana de la frecuencia de las crisis disminuyó un 57 por ciento con flunarizina y un 14 por ciento con placebo. No hubo pérdidas. La respuesta a la flunarizina fue mayor en jóvenes. Al final del tratamiento se observó la mejor respuesta. Aunque la frecuencia de las crisis disminuyó con flunarizina, no hubo cambios en la intensidad y la duración de las crisis. Pini LA 1985 Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, paralelo de 16 semanas de duración con un periodo de lavado de ocho semanas 29 pacientes adultos, 14 para cada grupo, Un total de cinco hombres y 24 mujeres con una media de edad de 39,5 años y una duración media de la enfermedad superior a cinco años. Una pérdida no descrita en el reporte. En las primeras cuatro noches se administró 10 mg de flunarizina, dos veces al día y luego se siguió solamente con 10 mg en la noche. El grupo control recibió placebo. Se evaluó en Headache Unit Index (HUI) y el Headache Unit Index Corrected (HUIC). La reducción del HUI fue del 42 por ciento para el grupo de flunarizina del 9.1por ciento para placebo. La reducción en el HUIC fue de 40.5 por ciento para flunarizina mientras que para placebo fue de 5.2 por ciento. Hubo una pérdida aunque no hay información relacionada con la misma. No hubo cambios en la intensidad del dolor. Los eventos adversos que se presentaron no fueron severos. Thomas M 1991 Ensayo clínico cruzado doble ciego controlado con placebo. Se consideró únicamente la primera secuencia, que tuvo una duración de 12 semanas y un periodo de lavado de cuatro semanas. 29 pacientes iniciaron el estudio. Hubo 14 pérdidas en el grupo placebo y cuatro en el grupo de flunarizina. Terminaron siete pacientes en el grupo con flunarizina y ocho en el grupo placebo. Se Incluyó 13 mujeres y dos hombres con una edad media de 30,46 años y con una historia de migraña de más de dos años. Los pacientes fueron asignados a recibir previa aleatorización, flunarizina 10 mg. al día o placebo. Se evaluaron cuatro índices: Headache Unit Index (HUI), Headache Unit Index Corrected (HUIC) , Headache Index (HI) y Relief Medication Index(RMI) que se calculan teniendo en cuenta la duración, la intensidad y la frecuencia de las crisis. Igualmente, se tuvo en cuenta la apreciación global del paciente. No hubo relevancia estadística. Hubo 14 pérdidas, 10 de las cuales en el grupo placebo y cuatro en el grupo de flunarizina. Entre los eventos adversos se encontró sedación, aumento de peso y uno paciente presentó galactorrea. Al Deeb SM. 1992 Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, paralelo, con una duración de 12 semanas. Periodo de lavado de 4 semanas 42 pacientes, 21 con flunarizina y 21 con placebo. El grupo de flunarizina tuvo una media de edad de 36,29 años y una duración media de la enfermedad de 11,55 años. Hubo cuatro hombres y 17 mujeres. El grupo con placebo tuvo una media de edad de 32,33 años y una duración media de la enfermedad de 11,7 años. Hubo seis hombres y 15 mujeres Los pacientes fueron asignados a recibir previa aleatorización, flunarizina 10 mg. al día o placebo Se determinó la frecuencia, severidad y duración de las crisis. No se encontró relevancia estadística en los resultados. La proporción de migraña con y sin aura era diferente en cada uno de los dos grupos. Los pacientes del grupo flunarizina tenían una edad media mayor, un mayor número de crisis en el periodo pre- tratamiento y una mayor proporción de migraña aura. Tabla 4. Estudios excluidos Diamond S 1991 Estudio doble ciego controlado con placebo paralelo a cinco meses, que evalúo la eficacia de 10 mg de flunarizina para la profilaxis de migraña con o sin aura. 51 pacientes fueron incluidos en el grupo placebo y 50 para flunarizina. Fue excluido por reportar los datos en periodos individuales de tiempo (para cada paciente). Pérdidas que superan el 50 por ciento para los grupos de intervención. Frenken CW 1984 Estudio doble ciego controlado con placebo paralelo a 12 meses, que evaluó la eficacia de flunarizina 10 mg día en 17 pacientes contra 18 de placebo. Fue excluido por no reportar las desviaciones estándar o datos particulares que permitan calcularlas. No especifica los efectos secundarios en los grupos de intervención. Mendenopoulos G 1985 Estudio doble ciego controlado con placebo paralelo a tres meses con periodo continuado de tratamiento para la mitad de los sujetos durante un mes. Se aleatorizó 30 pacientes, de los cuales nueve fueron asignados a flunarizina y 11 a placebo. Se presentaron 10 pérdidas durante el primer mes de intervención. Fue excluido por emplear índices que no permiten extraer ni la media ni la SD de la frecuencia de ataques para la línea de base. Sorensen PS 1986 Estudio doble ciego controlado con placebo cruzado a tres meses para cada secuencia. 14 pacientes asignados a la secuencia flunarizina – placebo. Fue excluido por reportar la frecuencia en intervalos de medianas. Reporta la variación desde la línea de base pero no los datos puntuales del periodo de tratamiento. Valdés E 1987 Ensayo clínico cruzado doble ciego controlado con placebo con una primera fase de ocho semanas. 39 pacientes recibieron flunarizina 10 mg o placebo, pero no se menciona el tamaño de cada secuencia, luego los grupos fueron cruzados. Fue excluido por no precisar el tamaño de cada secuencia y por que la medida de resultado principal fue mejoría en la frecuencia de las crisis sin mencionar el número de crisis ni su desviación estándar antes y después de la primera secuencia de tratamiento. Tabla 5. Estudios no encontrados Baker C 1987. Abstract) Estudio doble ciego placebo controlado en 58 pacientes, 30 flunarizina y 28 placebo con migraña clásica y común. 10 mg de flunarizina durante tres meses que demostró una diferencia significativa para la disminución de la frecuencia de ataques a favor de la flunarizina ( p<0.05). Como resultado de la búsqueda se encontró el reporte preliminar de un ensayo clínico no publicado (Baker C. 1987) en el que se estudiaron 58 pacientes (30 flunarizina y 28 placebo) con una diferencia significativa (p<0.05) en la frecuencia a favor de flunarizina durante el primer, el segundo y el tercer mes de evaluación. No fue posible obtener los datos definitivos de este estudio. En el análisis metodológico de calidad se encontró que todos los estudios fueron aleatorizados, pero ninguno describió adecuadamente los procedimientos de aleatorización o el enmascaramiento de la secuencia de asignación de los pacientes. El cegamiento fue descrito y adecuado excepto en el estudio de Pini LA 1985, en el que no se mencionó este aspecto. La mediana de la calificación en la escala de Jadad fue de tres (rango, 2 a 4). Se llevó a cabo una evaluación de sesgos basada en la metodología propuesta por la Colaboración Cochrane.[xxxiii] En tres de los estudios (Louis P 1981, Pini LA 1985 y Al Deeb SM 1992) no se encontraron sesgos que comprometieran la confianza de los resultados. En uno de los ensayos (Thomas M 1991) se evidenció un posible sesgo de selección debido a que la media del número de crisis en la línea de base del grupo placebo era mayor. Sin embargo, al realizar una prueba estadística t para la igualdad de medias de frecuencia se encontró relevancia (p=0,036). La evaluación de calidad y sesgos fue realizada por pares independientes y las diferencias discutidas al interior del grupo y los desacuerdos persistentes se resolvieron por discusión entre los cuatro revisores, que no se encontraron cegados durante la revisión. Usando un kappa se encontró que la concordancia entre los revisores fue de 0,76. De los nueve ensayos clínicos encontrados por las diferentes estrategias de búsqueda solamente cuatro cumplieron estrictamente con los criterios de elegibilidad, tres ensayos clínicos paralelos y uno cruzado (crossover), en el que solamente se consideraron los resultados de la primera secuencia de tratamiento. De ellos dos fueron publicados en la década del 80 y dos en los 90; tres en la revista Headache y uno en Cephalalgia. Con respecto a los criterios diagnósticos, uno de los ensayos utilizó la clasificación del Comité Ad Hoc de 1962, uno la clasificación de la IHS y en dos no se mencionó. En los cuatro estudios incluidos se encontró información suficiente para el análisis de la variable frecuencia. El total de pacientes fue de 143; de ellos, 71 en el grupo de flunarizina y 72 en el grupo placebo; 128 pacientes reclutados en los tres estudios paralelos (Louis P 1981, Al Deeb SM 1992 y Pini LA 1985) y 15 en el estudio cruzado (Thomas M 1991). Se realizó un meta-análisis para la variable continua frecuencia de las crisis de migraña por mes, teniendo en cuenta la diferencia de medias entre la línea de base (washout) y el periodo de observación y, posteriormente, el mismo procedimiento entre el grupo expuesto a flunarizina y el grupo placebo sin tener en cuenta las pérdidas. En la tabla 6 e ilustración 1 se muestran los datos de los estudios incluidos y el gráfico del bosque que indica el efecto positivo favorable para flunarizina con un intervalo de confianza que no cruza la línea de no diferencia. Los dos estudios más representativos dentro del análisis fueron Louis 1981 y Al Deeb 1992, con pesos de 38,71 por ciento (13,08) y 30,66 por ciento (10,36) respectivamente; el de menor peso fue Thomas M 1991 con 11,03 por ciento (3,72) debido a su escaso tamaño en la muestra. La medida de resumen obtenida a partir de la combinación de medias de los estudios incluidos favoreció ligeramente a la flunarizina con respecto al placebo, cuando se consideraron los periodos de base (washout). Tabla 6. Estudios incluidos, año, tamaño del grupo con flunarizina y con placebo, medida del efecto, rangos superior e inferior y medida de relevancia estadística. Estudio Año Grupo Flunarizina Grupo Placebo Efecto IC 95% Valor P Inferior Superior Louis P 1981 21 21 0,306 -0,322 0,934 0,318 Pini LA 1985 29 29 0,897 0,343 1,451 0,001 Al Deeb M 1992 14 14 0,626 -0,172 1,425 0,100 Thomas M 1991 7 8 -0,081 -1,199 1,038 0,871 Fixed (combined 4) 71 72 0,555 0,215 0,895 0,002 Rando (combined 4) 71 72 0,536 0,150 0,922 0,007 Ilustración 1. Grafico de árbol. Tabla 7. Meta análisis de todos los estudios. Estadística básica.
Estadística Cálculos Valor Modelo de efecto fijo Punto estimativo 18,75/33,80 0,55 Efecto 18,75/33,80 0,55 Varianza 1/33,80 0,029 Error estándar 0,029 0,1720 Límite inferior (0,5549-1,97*0,17) 0,21 Límite superior (0,5549+1,97*0,17) 0,89 Valor t (0,55/0,17) 3,22 Valor p para t=3,22 0,0016 Modelo de efecto aleatorio Punto estimativo 14,05/26,20 0,53 Efecto 14,05/26,20 0,53 Varianza 1/26,20 0,038 Error estándar 0,038 0,195 Límite inferior (0,53-1,97*0,19) 0,15 Límite superior (0,53+1,97*0,19) 0,92 Valor t (0,53/0,19) 2,74 Valor p para t=2,74 0,0068 Heterogeneidad Valor Q ((3,71-3)/(33,80-(336,5/33,80)) 3,71 Grados de libertad (4-1) 3 Valor p para X2= 3,713 0,29
Publicado en Revista Médica Sanitas, Volumen 6, Número 3
Autores: .Introducción
Objetivo
Criterios de selección
Tipo de estudio
Tipo de participantes
Tipos de intervención
Tipo de desenlaces
Estrategia de búsqueda
Se examinó el registro Cochrane de ensayos clínicos controlados (The Cochrane controlled trial register CCTR), usando los términos “cefalea” (cephalalgia, cephalgia, headache), “migraña” (migraine) y “flunarizina” (flunarizine). Se realizaron las búsquedas estructuradas en MEDLINE y EMBASE, a partir de 1966 y 1974, respectivamente, usando una estrategia que incluyó términos clave para identificar ensayos clínicos controlados con placebo sobre profilaxis de migraña con flunarizina. Se consultaron MEDLINE, EMBASE, y el Registro COCHRANE de Ensayos Clínicos Controlados, usando la plataforma OVID y empleando la estrategia de búsqueda descrita.
Métodos de revisión
Selección de los estudios
Evaluación de la calidad metodológica
Manejo y extracción de los datos
Síntesis de los datos
Descripción de los estudios
Calidad metodológica
Resultados
Frecuencia
El resultado final de la diferencia de medias fue de 0,55 (IC 95 por ciento 0,21; 0,89 p=0,002) con el modelo de efectos fijos; no se encontraron diferencias con respecto a los datos obtenidos bajo el modelo de efectos aleatorios debido a la homogeneidad entre los estudios incluidos (X2: 3,71 df=3; p=0,294). Tabla 8
Dentro del análisis se consideraron como posibles fuentes de heterogeneidad las diferencias entre los criterios diagnósticos, las proporciones de género, la edad, la dosis del medicamento y el tipo de migraña. Se realizó una consideración especial para la duración del tratamiento debido a que la magnitud de la eficacia depende directamente de ésta.
Eventos secundarios
El análisis de eventos adversos se realizó a partir 189 pacientes del grupo de estudios incluidos y excluidos, y 1798 de los estudios abiertos. El evento secundario más frecuente para la totalidad de los sujetos (n=1987) fue somnolencia en un 20,5 por ciento; para está se encontró una diferencia del 18 por ciento y 21,2 por ciento entre el grupo de estudios incluidos y excluidos, y el de estudios abiertos respectivamente. La proporción global de ganancia de peso fue de 16,1 por ciento; 7,4 por ciento para los estudios incluidos y excluidos y 17 por ciento en los abiertos. Es relevante señalar la diferencia entre las proporciones de los dos eventos secundarios principales debido probablemente a la variabilidad de la muestra, el tipo de diseño y a la definición del evento.
La totalidad de los casos de ataxia se presentaron en los estudios abiertos (n=106). Otros efectos, como insomnio, fatiga, rash, depresión y xerostomia se presentaron en menos del uno por ciento del total de pacientes.
Discusión
La flunarizina es un medicamento utilizado ampliamente en la profilaxis de migraña. La gran mayoría de los estudios clínicos fueron realizados antes de la década del 90 cuando las consideraciones acerca de los procesos metodológicos para la conducción de ensayos clínicos en este campo eran limitadas. En general, los resultados encontrados en literatura narrativa describen una eficacia significativa sobre el placebo después de un periodo de intervención superior de dos a cuatro meses.[xxxiv],[xxxv]
Esta revisión resume los resultados acerca del efecto profiláctico de flunarizina en la migraña a partir de cuatro ensayos clínicos aleatorios, doble ciego placebo controlado. Se encontró que ésta es ligeramente superior al placebo, disminuyendo la frecuencia en 0,55 crisis mensuales después de tres a cuatro meses de intervención. En una revisión meta analítica anterior se encontró un efecto levemente positivo (0,52, IC 0,24; 0,80) a favor de flunarizina con resultados heterogéneos después de combinar siete estudios que resumieron el desenlace frecuencia a partir de diferentes escalas del estándar (X2:13,863 df=6; p=0,03).[xxxvi]
La diferencia entre esta revisión y la anterior subyace principalmente en la homogeneidad lograda a partir de la comparación entre la línea de base y el periodo de observación del desenlace frecuencia medido en un tiempo unificado. No fueron considerados los ensayos de Diamond ,1993, Sorensen, 1986, y Mendenopoulos, 1985, por las razones expuestas en la tabla 4 de estudios excluidos.
Los criterios diagnósticos y la severidad de la presentación de la enfermedad no afectaron la homogeneidad del resultado. Cabe mencionar en este apartado que a pesar de incluir un estudio con baja frecuencia de presentación de crisis de migraña (Pini LA 1985), los resultados finales no se vieron afectados tras realizar el análisis de sensibilidad.
Los hallazgos de esta revisión demuestran que la flunarizina tiene una utilidad clínica marginal con respecto al placebo después de tres meses de tratamiento. Algunos autores han sugerido a partir de ensayos clínicos más prolongados (Diamond S., 1991, y Sorensen S, 1986) que la eficacia terapéutica de flunarizina se incrementa luego del cuarto mes de observación. Si bien los tratamientos más prolongados parecen mejorar la eficacia de flunarizina, es posible que esta condición limite su relevancia clínica.
Conclusiones de los revisores
Implicaciones para la práctica
Esta revisión demuestra que la flunarizina tiene un efecto leve en la profilaxis de la frecuencia de episodios de migraña en tratamientos de tres meses de duración. La efectividad de medicamentos para el control de los eventos agudos ha desplazado en cierta medida las terapias preventivas.
Implicaciones para la investigación
Es poco probable que se lleven a cabo nuevos ensayos clínicos a gran escala en el futuro próximo para demostrar la eficacia de flunarizina en el tratamiento profiláctico de la migraña. Sin embargo, existe aún el interrogante acerca de su eficacia en tratamientos más prolongados.
Agradecimientos
Los revisores agradecen a los doctores Juan Manuel Lozano, Martha Delgado (Unidad Epidemiología Clínica Pontificia Universidad Javeriana) por su contribución metodológica. Al doctor Sergio Ramírez (Neurólogo Clínica Colsanitas) por su colaboración en la consecución de referencias y artículos, y a Elizabeth Cornejo por su soporte en el desarrollo de las búsquedas bibliográficas.
Los autores ofrecemos a nuestras familias el tiempo y el esfuerzo dedicado a este estudio.
Conflictos de interés
Durante las reuniones del grupo de revisores se hicieron las consideraciones éticas pertinentes para el desarrollo del proceso de investigación. La conclusión fue que ninguno de los participantes tiene impedimentos dados por conflictos de interés que afecten el adecuado cumplimiento de las revisiones.
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